POLIMORFISMOS GENÉTICOS DA FAMÍLIA CITOCROMO P450 (CYP) ASSOCIADO À RESISTÊNCIA AO MESILATO DE IMATINIBE, E A OPÇÃO TERAPÊUTICA PELA SEGUNDA E TERCEIRA GERAÇÃO PARA PACIENTES COM LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA.
Resumo
RESUMO: A Leucemia Mielóide Crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa do tecido hematopoético, ocasionada pela translocação dos cromossomos 9 e 22, essa translocação gera um novo cromossomo denominado Philadelphia (Ph) e um gene híbridobcr-abl. O resultado desse processo é a produção da proteína oncongênica com função enzimática, tirosino quinase BCR-ABL, a qual tem uma atividade aumentada ocasionando a desordenada proliferação das células tumorais de origem mielóide na medula óssea. A partir da década de 90 o principal tratamento utilizado para LMC foi administração de drogas inibidoras de tirosino quinase como Mesilato de Imatinibe (MI) (considerados de primeira geração), no entanto devido ao surgimento de resistência à essa droga, causado também pelo polimorfismo das Citocromos P450 (Cyps), nos dias atuais muito se tem optado pelos fármacos de segunda geração como o Nilotinibe e Dasatinibe, e ainda pelo Bosutinibe considerado de terceira geração. O objetivo desse trabalho foi identificar as principais Cyps envolvidas no metabolismo destes fármacos e associar o polimorfismo destas à resistência dos inibidores de tirosino quinase em casos de LMC Ph+. Opresente estudo foi feito através de pesquisas de revisões da literatura científica publicadas entre os anos de 2000 a 2015 nos bancos de dados da NCBI, MEDLINE e SCIELO.O trabalho realizado mostrou que polimorfismos relacionados a CYPS, principalmente às CYP3A4 e CYP3A5, compromete a eficácia do tratamento com MI em pacientes com LMC. Isso porque esses polimorfismos tornam as funções de metabolização das CYPS menos atuantes, assim a concentração plasmática de MI torna-se inferior ao esperado, e menos células alvos serão inibidas.
Palavras-chaves:Polimorfismo CYP 450, Resistência ao Imatinibe, Tratamento LMC.
Referências
ALVES, Rita de Cássia S. Análises de pacientes com leucemia mielóide crônica com resistência primária ou secundária ao Mesilato de Imatinibe. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v. 31, n 3, p 166-177, 2009.
AUDI, Elizabeth Aparecida; PUSSI, Flávia Daniela. Isoenzimas do CYP450 e biotransformação de drogas. Acta Scientiarum, v 22, p 599-604, 2000.
BARBOSA, Felipe Luiz; PADILHA, Rubens Nazareno; LOPES, Izabel Cristina R. Leucemia Mielóide Crônica: Alterações Cromosômias T9,22 e seu Tratamento com Imatinibe. Newslab, v 124, p 100-104, 2014.
BARBOSA, Luciana P, et al. Análise de Transcritos da translocação t(9;22) em Leucemia Mielóide Crônica. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v 22, p 89-98, 2000.
BARTOLHEIRO, Teresa Cristina; CHIATTONE, Carlos S. Leucemia Mielóide Crônica: História natural e classificação. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v 30, p 3-7, 2008.
BERGANTINI, Ana Paula F, et al. Leucemia Mielóide Crônica e o Sistema Fas-FasL. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v 27, p 120-125, 2005.
BUCHDUNGER, Elisabeth; O`REILLY, Terence; WOOD, Jeanette. Pharmacology of Imatinib. European Journal of Cancer. v 8, p 28 – 36, 2002.
CHAUFFAILLE, Maria de Lourdes F. S. Análise citogenética e FISH no monitoramento da LMC em tratamento com inibidores da tirosino quinase. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v 30, p 13-19, 2008.
DULUCQ Stephanie; KRAJONOVIC, Maja. The phamarcogenetics of Imatinib. Genome Medicine. v 2, p 1-8, 2010.
ELGARI, Mahmoud Mohamed; MOHAMED, Haitham Abd Erahman; ELTAHIR, Hanan Babiker. Polimorphism in Cythocrome 45 (cyp3A5) and Sulfertransferase (SULT1A1) Genes in Patients com Leukemia. American of Journal Research Communication. v 3, p 11-20, 2015.
FAILACE, Renato. Hemograma, manual de interpretação. 5 edição. Artmed editora S.A, 2009.
HENKES, Martin, et al. Therapeutic options for chronic myeloid leukemia: focus on imatinib (Glivec®, Gleevec). Therapeutics anda Clinical Risk Management, v 1, p 163-187, 2008.
HOCHHAUS, Andreas; KANTARGIAN, Hagop. The developmente of dasatinib as a treatment for chronic myeloid leukemia (CML): from initial studies to application in newly diagnosed patients. J Cancer Res Clin Oncol, v 139, p 1971-1984, 2013.
Instituto Nacional do Câncer. Disponível em: <http://www.inca.gov.br/>. Acesso em: 14 de Julho de 2015.
JABBOUR, E; KANTARJIAN, H; CORTES, J. Use of second- and third-generation tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic myeloid leukemia: an evolving treatment paradigm. Clininical linfoma mieloma Leukemia, v 15, p 323-334, 2015.
LOPES, Nei R; ABREU, Maria Theresa C L. Inibidores de tirosino quinase na leucemia mielóide crônica. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, 2009.
LORENZI, Therezinha Ferreira. Atlas De Hematologia: Clínica Médica Ilustrada. 4ed. Rio de JANEIRO: Guanabara Koogan, 2006, 710p.
MANLEY, P. W., et al. Imatinib: A selective tyrosine kinase insibitor. European Journal of Cancer. v 38, p 19-27, 2002.
NEBOT, Noelia, et al. Participation of CYP2C8 and CYP3A4 in the N-demetylation of imatinib in human hepatic microsomes. British Journal of Pharmacology, v 161, p 1059-1069, 2010.
O´BRIEN, SG, et al. Effects of imatinib (ST1571, GLIVEC) mesylate on the pharmacokinetics of simvastatin, a citocrome P450 3A4 substrate, in patients witch chronic myeloid leukaemia. British Journal of Cancer, v 89, p 1855-1859, 2003.
ORELLANA, Myriam B; GUAJARDO, Viviana T. Actividad Del citocromo P450 y su alteración em diversas patologias.Rev Mèd Chile, v 132, p 85-94, 2004.
PAGNANO, Katia, B. B. Leucemia Mielóide Crônica: Causas de falhas do tratamento com mesilato de Imatinibe. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v 30, p 22-26, 2008.
PEREIRA, Juliana, et al. Papel da célula endotelial em neoplasias hematológicas. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v 30, p 223-228, 2008.
POLILLO, Marialuisa, et al. Pharmacogenetics of BCR-ABL Inhibitor in Chronic Myeloid Leukemia. International Journal Molecular of Science, v 16, p 22811-22829, 2015.
QUIXABEIRA, Valéria Bernadete Leite; SADDI, Vera Aparecida. A importância da imunofenotipagem e da citogenética no diagnóstico das leucemias: uma revisão da literatura. Revista Brasileira de Análises Clínicas. v 40, p 199-202, 2008.
RAMOS, Fabiano Santos. Análises de Polimorfismo CYP3A4*1B em pacientes portadores de LMC tratados com Mesilato de Imatinibe. 2010, 36p. Dissertação (Mestrado) Universidade Federal do Paraná, Curitiba, 2010
SANTIAGO, C; et al. Polimorfismo de citocromo P450: papel como marcador biológico. Medicina del Trabajo, Ed11, p 130-140, 2002.
SANTOS, Jeany Camelo. Estudos de Polimorfismo no códon 72 do gene TP53 na Leucemia Mielóide Crônica e associação com possível resposta ao tratamento com Imatinibe. 2013, 101p. Dissertação (Mestrado) Universidade Federal de Goiás, Goiânia, 2013.
SEONG, S.J; LIM, M; SOHN, S.K, et al. Influence of enzyme and transporter polymorphisms on trough imatinib concentration and clinical response in chronic myeloid leukemia patients. Annals of Oncology, v 00, p 1-5, 2012.
STEIN, Brady; SMITH, B. Douglas. Treatment Options for Patients Wich Chronic Myeloid Leukemia Who Are Resistent to or Unable to Tolerate Imatinib. National Institutes of Health, v 32, n 5, p 1-25, 2014.
SWORDS, Ronan, et al. Nilotinib: optimal therapy for patients with chronic myeloid leukemia and resistencie or intolerance to imatinib. Drug design Development and Therapy, p 89-101, 2009.
TREUIL, Pascal. Lá Leucémie myéloide chronique et son traitement par I´imatinib. Actualités Pharmaceutiques, nº 473, p 25-30, 2008.
